Schaden erkannt – Gefahr gebannt
Neuer Komplex zur Schadenserkennung in der DNA identifiziert
Unser Körper kann Schädigungen unseres Erbgutes, die zur Entwicklung von Krebs führen können, mithilfe von Reparaturkomplexen beheben. Wie aber erkennt die Reparaturmaschinerie die Schädigung? Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler der Universität Würzburg und der University of Kent identifizierten jetzt einen Komplex der maßgeblich an der Schadenserkennung in der Nukleotid-Exzisions-Reparatur beteiligt ist. Der Komplex stellt durch seine Schlüsselposition einen Ansatzpunkt für die Forschung an Krebsmedikamenten dar. Die Ergebnisse wurden im renommierten Fachjournal Nucleic Acids Research veröffentlicht.
Die Abbildung zeigt Untereinheiten des Reparaturkomplexes der NER. Durch das Zusammenspiel von p62, p44 und XPD (orange/türkis/blau) werden Schädigungen in der DNA erkannt und können repariert werden.
Für das Überleben einer Zelle ist es enorm wichtig, dass sie Schäden in der DNA, wie zum Beispiel durch UV-Strahlung oder Chemikalien, schnell und effizient reparieren kann. Dafür stehen der Zelle verschiedene Reparaturmechanismen zur Verfügung. Ein bekannter Mechanismus ist die Nukleotid-Exzisions-Reparatur (NER), welche mit einem großen Proteinkomplex der aus zehn Untereinheiten besteht, arbeitet. Das Zusammenspiel der drei Untereinheiten XPD, p44 und p62 trägt essentiell zur Erkennung geschädigter DNA bei, wie die Arbeitsgruppen von Prof. Dr. Caroline Kisker vom Rudolf-Virchow-Zentrum – Center for Integrative and Translational Bioimaging der Universität Würzburg und Dr. Neil Kad von der University of Kent zeigen konnten. XPD wird unter anderem in der Medizin als Anhaltspunkt für die Prognose der individuellen Wirksamkeit spezieller Medikamente bei Patienten eingesetzt. Durch die aktuelle Studie verstehen die Forscherinnen und Forscher nun besser wie der Reparaturkomplex genau funktioniert.
XPD erkennt spezifisch UV-Schäden
Eine der wichtigsten Untereinheiten im Reparaturkomplex der NER ist das Enzym XPD. XPD trennt während der Reparatur die beiden DNA-Stränge voneinander und ist an der Schadenserkennung beteiligt. Letztendlich ermöglicht XPD so das Ausschneiden der fehlerhaften Stellen aus der DNA. Diese Aufgabe des Enzyms wird durch die Untereinheiten p62 und p44 reguliert und unterstützt. „Bisher vermutete man für p62 vor allem eine stabilisierende Funktion in dem Komplex. Mit unseren Experimenten zeigen wir jetzt, dass diese Untereinheit eine weitere Funktion hat und zu einer besseren Bindung des Enzyms an die DNA beiträgt.“, erklärt Kisker. P62 interagiert offensichtlich auch direkt mit der DNA und verstärkt gleichzeitig die Aktivität des Enzyms XPD. „Der Effekt der besseren Bindung ist vor allem bei geschädigter DNA zu beobachten, allerdings nur wenn alle drei: XPD, p44 und p62 vorhanden sind.“, sagt Kad. Damit erkennt das Enzym schädliche Veränderungen in der DNA und ermöglicht deren effektive Reparatur.
NER als Zielstruktur für Krebsmedikamente
Einige Krebsmedikamente zielen darauf ab die DNA der Krebszellen zu schädigen. Wird nun der Reparaturmechanismus außer Kraft gesetzt, können die Zellen diese Schäden nicht mehr beheben und sterben. Aus diesem Grund suchen Forscherinnen und Forscher nach Möglichkeiten die NER gezielt mit Inhibitoren zu blockieren. Ein weiterer Vorteil ist, dass DNA-Schäden in Krebszellen die nicht mehr von der NER repariert werden, die körpereigene Immunantwort aktivieren können und so zu einer Bekämpfung der Tumorzellen beitragen. Die Erforschung dieses Komplexes und seiner Funktionsweise wird also auch in Zukunft noch eine wichtige Rolle spielen.
Publikation
Barnett JT, Kuper J, Koelmel W, Kisker C and Kad NM The TFIIH subunits p44/p62 act as a damage sensor during nucleotide excision repair Nucleic Acids Research (November 2020) doi: 10.1093/nar/gkaa973
Personen
Prof. Dr. Caroline Kisker ist unter anderem Leiterin des Lehrstuhls für Strukturbiologie und Dekanin der Graduate School of Life Sciences der Universität Würzburg. Sie ist die Sprecherin des Rudolf-Virchow-Zentrum – Center for Integrative and Translational Bioimaging der Universität Würzburg. Mehr Informationen: https://www.uni-wuerzburg.de/rvz/lehrstuehle/lehrstuhl-fuer-strukturbiologie/about/
Dr. Neil Kad ist Leiter einer Forschungsgruppe an der University of Kent die an DNA-Reparaturmechanismen forscht.
